Klinische Prüfungen von Medizinprodukten im Rahmen der MDR

1. Klinische Prüfungen von Medizinprodukten

a) Definition und Ziele

Laut MDR ist eine klinische Prüfung

Die Medizinproduktehersteller müssen bei den klinischen Prüfungen beweisen, dass ihre Produkte sicher sind und die versprochene klinische Leistung und den versprochenen Nutzen bringen – einen Nutzen, der die Risiken überwiegt. Sie sind verpflichtet, diesen Nachweis anhand klinischer Daten zu führen. 

Ob eine klinische Prüfung notwendig ist, zeigt sich in der Regel während der klinischen Bewertung. Hier führen Hersteller eine GAP-Analyse (Lückenanalyse) durch, um einen etwaigen Mangel an klinischen Daten aufzudecken. Sind diese klinischen Daten nicht in ausreichender Menge oder Güte vorhanden (z. B. in der wissenschaftlichen Literatur), müssen die Hersteller diese Daten im Rahmen klinischer Prüfungen erheben.

b) Abgrenzung von „klinischen Prüfungen” und „sonstigen klinischen Prüfungen”

Die EU-Medizinprodukteverordnung MDR hat den Begriff der „sonstigen klinischen Prüfungen“ eingeführt.

Klinische Prüfung

„Normale” klinische Prüfungen sind nach Art. 62 Abs. 1 MDR solche, die den folgenden Zwecken dienen:

• a) Die Eignung des Produkts für den bestimmten Zweck überprüfen
• b) Den klinischen Nutzen überprüfen
• c) Die klinische Sicherheit und Nebenwirkungen des Produkts prüfen 

Diese Art der klinischen Prüfung können Hersteller im Konformitätsbewertungsverfahren nutzen. Sie müssen die Anforderungen aus Art. 62 bis 81 sowie des Anhangs XV der MDR erfüllen.

Klinische Prüfung nach dem Inverkehrbringen (PMCF-Studien)

Bei einer sogenannten klinischen Prüfung nach dem Inverkehrbringen (oder PMCF-Studie) gelten dagegen die Bestimmungen aus Art. 74 Abs. 1 MDR. Bei der klinischen Prüfung nach dem Inverkehrbringen geht es um eine weitergehende Bewertung von Produkten im Rahmen ihrer Zweckbestimmung, die bereits die CE- Kennzeichnung gemäß Artikel 20 Absatz 1 tragen.

Gilt die CE-Kennzeichnung für eine andere Zweckbestimmung, müssen Hersteller die klinische Prüfung nach den Regeln der „normalen” klinischen Prüfung (Art. 62 Abs. 1) durchführen.

Sonstige klinische Prüfungen

Sonstige klinische Prüfungen sind nach Art. 82 MDR alle klinischen Prüfungen, die zu einem anderen Zweck als den in Art. 62 Abs. 1 MDR genannten Zwecken durchgeführt werden. Darunter fallen auch die Grundlagenforschung und Machbarkeitsstudien. Solche sonstigen klinischen Prüfungen müssen die Anforderungen aus Artikel 62 Absätze 2 und 3, Absatz 4 Buchstaben b, c, d, f, h und l und Absatz 6 MDR und ggf. weitere nationale Anforderungen erfüllen.

Beispiel

Fazit

Besonders bei Medizinprodukten, die auf neuen Verfahren beruhen, tun die Hersteller sich schwer, eine Abgrenzung vorzunehmen: Dient die klinische Prüfung dazu, das Verfahren auszuprobieren bzw. zu entwickeln? Oder dient sie dazu, bereits die klinischen Daten für die Zulassung des Medizinprodukts zu sammeln? Oder beides? Hersteller sollten dies eindeutig festlegen.

2. Kategorisierung von klinischen Prüfungen

a) Möglichkeiten der Kategorisierung

Klinische Prüfungen lassen sich nach verschiedenen Aspekten kategorisieren:

1. Nach Zweck (z. B. Zulassung, Erforschung, etc. s. u.)
2. Nach Phase (am Anfang der Entwicklung, vor der Zulassung, nach der Zulassung, etc. Die Einteilung in die Phasen 0 bis IV findet sich v. a. bei Medikamentenstudien und ist hier nicht Gegenstand der Betrachtung.)
3. Nach Studiendesign (s. u.)

b) Kategorisierung nach Zweck

Die unterschiedlichen Arten von klinischen Prüfungen im Bereich Medizinprodukte dienen unterschiedlichen Zwecken. Je nach Zweck unterliegen sie verschiedenen Anforderungen.

Beispiele für „Maßnahmen“:

• Zusätzliche Ultraschall-Untersuchung
• Zusätzliche Blutabnahme
• Erweiterte körperliche Untersuchung
• Zuweisen (auch randomisiert) des Patienten zu einer Kontrollgruppe, die anders untersucht oder behandelt wird als eine andere Gruppe

Würde man hingegen medizinisches Personal nur bei seiner Arbeit beobachten oder Patienten befragen, würde man nicht von einem Eingriff bzw. einer Maßnahme sprechen. Es läge keine klinische Prüfung vor. Man spricht in diesem Fall von einer nicht-interventionellen klinischen Prüfung.

c) Kategorisierung nach Studiendesign

Diese Kategorisierung basiert auf den Attributen des Studiendesigns, beispielsweise:

1. Anzahl der Patienten (< 100, > 1000 (= Kohorte))
2. Anzahl der Studienzentren (z. B. multizentrisch)
3. Zeitpunkt der Planung: retrospektiv versus prospektiv
4. Verblindung: unverblindet („open label“), einfach verblindet („single blinded“), doppel verblindet („double blinded“)
5. Randomisiert/nicht randomisiert: Einteilung der Patienten in Studienarme nach dem Zufallsprinzip
6. Mit oder ohne den Einsatz von Placebos („placebo-kontrolliert“)
7. Zeitraum: Longitudinale Studien verfolgen Patienten über einen längeren Zeitraum, teilweise über deren ganzes Leben.
8. Interventionell, nicht interventionell

Abhängig von diesen Attributen definieren sich verschiedene Studiendesigns. Die folgende Tabelle nennt Beispiele.

Die MDR fordert, dass die Hersteller das Evidenzniveau bestimmen. Je höher das Evidenzniveau ist, umso höher muss die wissenschaftliche Aussagekraft sein. 

Das Ziel der klinischen Prüfung und der darauf abgestimmte primäre Endpunkt bestimmen das Design. Aus diesem ergeben sich die Evidenz und die wissenschaftliche Aussagekraft. 

Eine randomisierte klinische Prüfung ist nicht immer möglich. Man kann auch eine Fallserie prospektiv und kontrolliert durchführen und dadurch Level 3. erreichen. Dieses Level allein bestimmt jedoch auch nicht die wissenschaftliche Aussagekraft.

3. Klinische Prüfungen in der Praxis

a) Phasen und Aktivitäten

Die klinischen Prüfungen von Medizinprodukten erfolgen meist in Phasen, die idealerweise sequenziell durchlaufen werden, in der Praxis manchmal auch iterativ.

1. Ziele festlegen
   In der ersten Phase ermitteln die Hersteller als Sponsor der klinischen Prüfung die regulatorischen Anforderungen, entscheiden über die Notwendigkeit einer klinischen Prüfung und legen deren Ziele im Groben fest.
2. Klinische Prüfung planen
   Anschließend formulieren die Hersteller – meist mit Hilfe von Biostatistikern – die Hypothesen und Ziele genauer und legen das Studiendesign fest. Sie planen den Ablauf der Studie, wählen Personen aus und stellen Budgets bereit.
3. Klinische Prüfung vorbereiten
   Die Hersteller wählen die Prüfzentren und klinischen Prüfer aus und holen das Votum von Ethik-Kommissionen bzw. Behörden ein. Sie bereiten die Prozesse (inkl. Dokumentation) und Werkzeuge (z. B. elektronische Datenerfassung) vor und schulen die Beteiligten.
4. Klinische Prüfung durchführen
   Die Prüfärzte und das beteiligte medizinische Personal erheben die Daten. Die klinischen Monitore überprüfen die Daten fortlaufend auf Plausibilität und Vollständigkeit sowie die Durchführung am Prüfzentrum im Rahmen von Besuchen vor Ort. Die Datenmanager werten die Daten begleitend aus, um bei Problemen Behörden informieren bzw. die klinische Prüfung anzupassen oder abbrechen zu können.
5. Daten auswerten, Sicherheit und Leistungsfähigkeit des Produkts bewerten
   Die Hersteller bzw. deren Dienstleister werten die Daten aus. Sie bewerten, ob die Hypothesen verifiziert und damit die Sicherheit und Leistungsfähigkeit des Produkts belegt werden konnten. Sie erstellen Berichte und die klinische Bewertung.

b) Wichtige Punkte bei klinischen Prüfungen

Worauf bei klinischen Prüfungen zu achten ist, legt die MDR in Anhang XV Kapitel I fest:

1. Anerkannte ethische Grundsätze werden beachtet.
2. Die Prüfung wird nach einem Prüfplan durchgeführt, der dem Stand der Wissenschaft und Technik entspricht und an das zu prüfende Produkt angepasst ist.
3. Es wird unter voraussichtlichen Verwendungsbedingungen geprüft und unter Einbeziehung einer repräsentativen Zahl von Anwendern.
4. Alle Merkmale des Produkts werden berücksichtigt und dokumentiert.
5. Der Prüfer und seine Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter erhalten Zugang zu den technischen und klinischen Daten des Produkts und werden angemessen in die Handhabung eingewiesen.
6. Der Bericht über die klinische Prüfung enthält eine kritische Bewertung aller gesammelten Daten, inklusive aller negativen Ergebnisse.

c) Typische Fehler, die Hersteller vermeiden sollten

Das Johner Institut stößt bei Herstellern, die als Sponsoren klinische Prüfungen durchführen, regelmäßig auf folgende Fehlerquellen:

Unklarheit über Notwendigkeit einer klinischen Prüfung

Die Hersteller wissen nicht, ob eine klinische Prüfung überhaupt notwendig ist. Insbesondere ist unklar, ob die bisherigen Daten ausreichen, um die Sicherheit und Leistungsfähigkeit zu belegen. Eine unnötig durchgeführte Prüfung ist Verschwendung von Zeit und Geld. Wenn dagegen eine klinische Prüfung vorgeschrieben ist, aber nicht durchgeführt wurde, gefährdet das die rechtskonforme Vermarktung.

Unpräzise oder falsche Ziele

Die Hersteller müssen genau festlegen, welche sogenannten „Endpunkte“ die Studie mit klinischen Daten belegen muss. Andernfalls laufen sie Gefahr, dass die Studie zwar eine Hypothese beweist, dieser Beweis aber nicht geeignet ist, um die Sicherheit, die Leistungsfähigkeit und den klinischen Nutzen zu belegen.

Falsches Studiendesign

Die Bedeutung der Planung kann man kaum genug betonen: Der falsche Populationsumfang, eine ungeeignete Form der klinischen Prüfung oder ein unrealistischer Projektplan können zum Scheitern einer klinischen Prüfung beitragen. Auch ein agiles, iterativ inkrementelles Vorgehen ist im Kontext klinischer Prüfungen kein zielführendes Rezept.

Unzureichendes Monitoring und Datenmanagement

Fehler und Lücken in den Daten und eine Erfassung, die nicht dem klinischen Prüfplan entspricht, machen die Aussagekraft einer klinischen Prüfung zunichte. Ein engmaschiges Monitoring und ein fundiertes Datenmanagement sind für die klinische Prüfung daher unerlässlich.

Mangelnde Äquivalenz

Manche Hersteller nutzen die Erkenntnisse aus der klinischen Prüfung, um das Produkt weiter zu verbessern. Sie müssen dann die Äquivalenz der Produkte nachweisen, die bei der klinischen Prüfung eingesetzt werden, und der Produkte, die zugelassen werden sollen.

Unzureichende Teilnehmerzahl

Viele Hersteller tun sich schwer damit, ausreichend viele Studienteilnehmer zu rekrutieren, um die notwendige Evidenz zu erreichen. Das trifft besonders in diesen Fällen zu: 

• Seltene Krankheit
• Der Vorteil (= Überlegenheit) des Produkts ist im Vergleich zu Alternativen gering oder sogar fragwürdig.
• Das Produkt erscheint den Patienten als fremd oder „riskant“.
• Es gibt nicht ausreichend Prüfärzte, die an der Studie interessiert sind.

Unklarheit über regulatorische Anforderungen

Die MDR und v. a. das MPDG haben die Anforderungen an „sonstige klinische Prüfungen“ nun eindeutig definiert und festgelegt. Das trifft auch auf PMCF-Studien zu. Dies sollte den Herstellern bewusst sein. Sie sollten auch nicht davon ausgehen, dass „Studien“ mit bereits zugelassenen Produkten genehmigungsfrei sind.

d) Aufgaben und Auswahl von Clinical Research Organizations (CROs)

Gegebenenfalls können Clinical Research Organizations (CROs) bei allen oben genannten Schritten helfen. Die meisten CROs haben sich allerdings auf die Erforschung von Arzneimitteln spezialisiert.

e) Einsatz von Digital Health Tools

Der Einsatz von Digital Health Tools kann die Geschwindigkeit und Güte beispielsweise der Datenerhebung signifikant erhöhen. Dabei sind aber regulatorische Randbedingungen zu beachten. Die folgenden wissenschaftlichen Fachartikel verschaffen darüber eine Übersicht:

4. Regulatorische Anforderungen an klinische Prüfungen

a) Medizinprodukteverordnung MDR

Die MDR legt ihre Anforderungen an klinische Prüfungen in den Artikeln 62 bis 80 sowie dem Anhang XV fest. Insgesamt sind die Anforderungen der MDR umfangreich und spezifisch. So gibt es bei besonderen Personengruppen wie Kindern, Schwangeren und Stillenden etwa konkrete Anforderungen an die Aufklärung und an die Prüfungen.

Die MDR legt außerdem fest, wann und wie die Daten (künftig) in der EUDAMED zu hinterlegen sind, wie man bei Änderungen des Studiendesigns vorgehen muss und was die Anforderungen an klinische Prüfungen mit Produkten sind, die bereits ein CE-Zeichen tragen.

Der Anhang XV der MDR stellt weitere Anforderungen an Durchführung, Dokumentation und Sponsoren (Hersteller) von klinischen Prüfungen.

Zudem behält sich die MDR vor, über gemeinsame Spezifikationen (Common Specifications, CS) weitere Anforderungen zu ergänzen.

b) Medizinprodukte-Durchführungsgesetz MPDG

Das Medizinprodukte-Durchführungsgesetz MPDG hat das MPG und die MPKPV abgelöst. Es stellt inzwischen fast die gleichen Anforderungen an „Forschungsstudien“ („sonstige klinische Prüfungen“) und an „klinische Prüfungen“. Auch bei den „sonstigen klinischen Prüfungen besteht das MPDG auf:

• Minimierung von Risiken und Belastungen sowie deren Vereinbarkeit mit dem erwartetem Nutzen
• Qualifikation der Prüfärzte
• Versicherungsschutz
• Einwilligung der Probanden (es gibt Sonderregelungen)
• Positives Votum der Ethik-Kommission (Ausnahmen ggf. bei CE-gekennzeichneten Produkten möglich)
• Anzeige bei der zuständigen Bundesoberbehörde (Ausnahmen ggf. bei CE-gekennzeichneten Produkten möglich)

Bei den „sonstigen klinischen Prüfungen“ verlangt das MPDG, dass „die sonstige klinische Prüfung der zuständigen Bundesoberbehörde nach § 53 Absatz 1 angezeigt wurde.“ Bei den „klinischen Prüfungen“ ist erforderlich, dass „die zuständige Bundesoberbehörde hierfür eine Genehmigung erteilt hat“.

PMCF-Studien gemäß Artikel 74 MDR werden im MPDG nicht explizit beschrieben und definiert. Hersteller müssen sich aber an die Anforderungen der MDR halten.

c) MDCG und MEDDEV-Dokumente

Die EU-Kommission und die Benannten Stellen haben weitere Dokumente publiziert. Dazu zählen folgende Guidance-Dokumente der MDCG sowie einige MEDDEVs, die teilweise noch als Stand der Technik angesehen und daher zu Rate gezogen werden können:

• MDCG 2021-28: Substantial modification of clinical investigation under Medical Device Regulation
• MDCG 2021-8: Clinical investigation application/notification documents
• MDCG 2020-10/1 und MDCG 2020-10/2: Guidance on safety reporting in clinical investigations und Appendix: Clinical investigation summary safety report form
• MDCG 2020-6: Guidance on sufficient clinical evidence for legacy devices
• MDCG 2020-5: Guidance on clinical evaluation – Equivalence
• MEDDEV 2.12/2: Post Market Clinical Follow-up Studies 

d) ISO 14155

Die genauesten Vorgaben an die Durchführung klinischer Prüfungen macht die DIN EN ISO 14155: 2021. Diese Norm trägt den Titel „Klinische Prüfung von Medizinprodukten an Menschen — Gute klinische Praxis“. Sie gibt beispielsweise vor,

• wie Prüfpläne zu erstellen sind,
• wie mit Änderungen umzugehen ist,
• welche Dokumente und Formulare mit welchen Inhalten gefordert sind und
• wer welche Verantwortung trägt.

e) Weitere regulatorische Anforderungen im Kontext von Medizinprodukten

Hersteller sollten diese Vorschriften und Best-Practices beachten:

f) Regulatorische Anforderungen für klinische Prüfungen im Rahmen der Forschung

Dient die klinische Prüfung NICHT dem Nachweis der Sicherheit und Leistungsfähigkeit im Rahmen der Zulassung eines Produkts, zählt sie zu den „sonstigen klinischen Prüfungen“ (Art. 82 MDR), weshalb die Anforderungen der MDR greifen.
Diese Daten können nicht für die Konformitätsbewertung herangezogen werden. Allerdings können Hersteller die Daten als prä-klinische Daten für die klinische Bewertung nutzen.

Außerdem sind die Regeln der „Good Clinical Practice“ beispielsweise auch bei der klinischen Forschung einzuhalten. Die Deklaration von Helsinki ist in jedem Fall zu beachten. Meist muss ein Votum der Ethik-Kommission eingeholt werden. 

5. Fazit und Empfehlung

Dass sich viele Hersteller scheuen, ihre Medizinprodukte einer klinischen Prüfung zu unterziehen, ist sehr verständlich. Die Aufwände dafür und die regulatorischen Anforderungen daran sind immens. Zu leicht unterlaufen hier Fehler, die den Wert der klinischen Prüfung zunichte machen oder gar strafrechtliche Konsequenzen haben können.

Die MDR erhöht zum einen die Anforderungen an die klinischen Prüfungen und zum anderen die Anzahl der Fälle, in denen eine klinische Prüfung notwendig wird. Das liegt auch daran, dass die MDR und viele Benannte Stellen nur neue klinische Daten akzeptieren, da die Anforderungen an äquivalente Produkte gestiegen sind.

Daher empfiehlt das Johner Institut insbesondere bei innovativen Produkten, bei implantierbaren Produkten und solchen der Klasse III entweder die klinische Strategie schon früh im Entwicklungsprozess einzuplanen oder bei eigenen CE-gekennzeichneten Produkten im Rahmen von PMCF-Studien die noch fehlenden klinische Daten zu erheben, um Abweichungen und im schlimmsten Fall Zertifikatsentzüge zu vermeiden.

Versionshistorie:

• 2024-11-08: Kapitel 3.e) mit Digital Health-Tools eingefügt, Nummerierung des Kapitels 3 korrigiert
• 2022-09-23: Leitlinie des BfArM für Sponsoren ergänzt
• 2022-09-07: Komplettes Update des Beitrags

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